子宫内膜癌是女性常见的恶性肿瘤之一。错配修复缺陷(Mismatch Repair Deficiency， MMRd)是其一个重要的分子特征，影响着约20-25%的子宫内膜样癌患者。传统上什么叫炒股杠杆， MMRd的检测主要用于筛查林奇综合征(Lynch Syndrome) ，一种遗传性癌症综合征。然而，大部分MMRd病例并非由遗传突变引起，而是由于MLH1基因启动子区域的超甲基化(epigenetic MMRd，简称epiMMRd) 导致其表达沉默。
一项发表于《Gynecologic Oncology》 最新研究揭示， 在子宫内膜癌中，由MLH1基因启动子甲基化导致的错配修复缺陷(epiMMRd)不仅是最常见的MMRd类型，其临床病理特征和患者预后也呈现独特性，特别是在是否接受辅助治疗方面存在显著差异。
展开剩余83%尽管epiMMRd在子宫内膜癌中如此常见，但学术界对其是否应与其他类型的MMRd(如林奇综合征或体细胞突变型MMRd)同等看待，仍存在争议。该大规模、多种族队列研究为我们深入理解epiMMRd提供了宝贵数据，探讨了epiMMRd与患者临床病理特征、生存结局之间的复杂关系。
核心发现epiMMRd的独特画像14.3%的子宫内膜样癌存在epiMMRd（由MLH1启动子甲基化引起），远超遗传性Lynch综合征（仅占2%）！
该回顾性队列研究纳入2015至2022年间在Kaiser Permanente医疗系统确诊的6477例子宫内膜样癌患者，其中52.7%为非白人，体现了真实世界数据的多样性。研究发现，在所有子宫内膜样癌中， epiMMRd (主要为MLH1启动子甲基化)的发生率为14.3%，在所有MMRd病例(占总数的22.4%) 中， epiMMRd是最主要的类型，相比之下，体细胞突变型MMRd和林奇综合征在总MMRd病例中占比较低。
高风险人群特征：高龄（≥70岁）、肥胖（BMI≥30）、高社会经济地位，且Hispanic患者发生率更低（可能与保护性因素相关）。
多变量分析显示，与MMR完整型(MMRp)肿瘤相比， epiMMRd与以下因素显著相关：
值得注意的是，吸烟史和合并症负担与epiMMRd的发生无显著关联。
关键发现epiMMRd患者更易出现非局限期肿瘤（即使肿瘤分级相同）与MMRp肿瘤相比，epiMMRd肿瘤更倾向于在非局限期(II-IV期)被诊断出来(21.5% vs 13.8%， P<0.0001)。即使在校正了肿瘤分级等因素后， epiMMRd仍是非局限期的独立预测因素 (aOR 1.28， 95%CI 1.05-1.55， P=0.01)。这表明epiMMRd肿瘤具有更强的侵袭潜能，并非仅仅通过影响肿瘤分级来导致分期升高。此外，epiMMRd与肿瘤高级别(G3)也显著相关。
未接受辅助治疗者死亡风险增加44%，但接受放化疗/免疫治疗后预后与MMR正常患者无异！
在未经调整的分析中，epiMMRd患者的5年总生存率 (82.4%) 低于MMRp患者(91.5%)。然而，在校正了年龄、分期、分级等混杂因素后，在整个队列中，epiMMRd并未成为影响5年总生存率的独立预测因子(HR 1.16，P=0.28)。
研究进一步按是否接受辅助治疗(化疗、放疗或免疫治疗)进行分层分析获关键性发现：
No.1在未接受任何辅助治疗的患者亚组中(占总队列73.4%)，epiMMRd与显著更低的5年总生存率相关(HR1.44，95%CI 1.09-2.01，P=0.02)。
No.2在接受了辅助治疗的患者亚组中(占总队列26.6%) ， epiMMRd与生存率之间无显著关联(HR0.89，95% CI 0.60-1.33，P=0.56)。
依错配修复（MMR）状态和是否接受辅助治疗调整后的生存率Adjusted survival by MMR status
这一发现提示，辅助治疗可能有效改善了epiMMRd患者的预后，抵消了其固有的不良预后因素。相比之下，突变型MMRd在任何亚组中均未显示与生存率的显著关联。
临床意义与未来展望01.MMRd不应被视为单一实体
需将MMR缺陷细分为不同机制（如epiMMRd/Lynch），epiMMRd (MLH 1甲基化)具有独特的临床行为和预后特征，不能简单等同于林奇综合征或其他类型的MMRd。
02.关注未接受辅助治疗的epiMMRd患者
对于早期、低风险且通常不推荐辅助治疗的epiMMRd患者，临床医生需要提高警惕，因为她们可能面临更高的复发和死亡风险。这提示我们可能需要重新评估这类患者的风险分层和治疗策略。
03.病理报告的精细化
建议在病理报告中明确标注MMRd的具体机制类型，特别是MLH1甲基化状态，这将为临床决策提供更精准的依据。
04.辅助治疗的价值
研究结果强调了辅助治疗在改善epiMMRd患者预后方面的潜力。尽管本研究中接受免疫治疗的患者数量较少(46例)，无法就免疫治疗的效果得出明确结论，但考虑到MMRd肿瘤通常对免疫检查点抑制剂反应良好，未来需要更多研究来阐明不同辅助治疗手段(包括免疫治疗)对不同MMRd亚型患者的具体疗效。
首次大规模多样化队列中揭示epiMMRd的独特生物学行为，为精准诊疗提供新方向！未来，需要进一步的研究来阐明epiMMRd、其他预后因素、特定辅助治疗手段(尤其是免疫治疗)与生存结局之间更为精细的相互作用机制。
参考文献
Gynecol Oncol. 2025；197：102-109. doi：10.1016/j.ygyno.2025.04.584.
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